O QUE CAUSA A TRISSOMIA 21? 

Revisado por Reinaldo Rodrigues (Enfermeiro - Coren nº 491692) a 14 dezembro 2018

Para compreender a razão que leva o seu filho a ter trissomia 21, precisa de conhecer alguns factos sobre genética, sobretudo sobre genes e cromossomas, e sobre a maneira como as células se dividem e desenvolvem. Precisa, também, de compreender os três tipos de processos genéticos que podem levar a que um bebé nasça com trissomia 21.

Noções elementares de genética

Os genes

Todas as pessoas têm genes em todas as células do corpo. São a matriz da vida. Os genes são compostos por um material especial denominado ADN (ácido desoxirribonucleico).

São os genes que dão instruções sobre crescimento e desenvolvimento às células. Se pensar no corpo humano como um computador, os genes são o software que diz ao computador o que tem de fazer.

Quase todas as características de uma pessoa – desde a cor dos olhos, ao tamanho das mãos e ao som da voz – estão codificadas nos genes. Cada pessoa tem milhões de genes.

Os genes apresentam-se aos pares, com um membro de cada par a surgir de cada um dos progenitores na conceção. Por exemplo, os genes do pai e da mãe que controlam a cor do cabelo combinam-se, e é a combinação destes genes que a criança herda. A grande diversidade que existe entre pessoas deve-se ao vasto número de combinações de genes dos dois progenitores.

Os cromossomas

Os genes encontram-se localizados no interior das células, em corpos microscópicos denominados cromossomas, que têm a forma de um bastonete (ver Figura 1).

Os cromossomas são as embalagens que contêm os genes. Normalmente, existem 46 cromossomas em cada uma das células do nosso corpo. Os cromossomas apresentam-se em 23 pares, para os quais o pai e a mãe contribuíram com um de cada através do espermatozoide (pai) ou do óvulo (mãe).

Somente um dos 23 pares de cromossomas é criado de forma diferente: os cromossomas X e Y. É este par de cromossomas que determina o sexo da criança.

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Figura 1. Cromossomas – Amostra de cromossomas preparada a partir de um leucócito com coloração com bandas de Giemsa

A Figura 2 apresenta uma imagem de cromossomas normais, denominadas cariótipos. Imagens como esta são realizadas a partir de amostras de sangue. Faz-se uma cultura das amostras de sangue, provocando o seu crescimento em placas de petri. Os cromossomas são então isolados por meio de microscópio ou câmara.

Nos seres humanos, cada célula contém normalmente 23 pares de cromossomas, para um total de 46. 22 desses pares, os chamados autossomas, são numerados de 1 a 22, consoante o tamanho. Os autossomas assemelham-se nos homens e nas mulheres.

Os cromossomas do sexo, o par 23, diferem entre homens e mulheres. As mulheres têm duas cópias do cromossoma X e os homens têm um cromossoma X e outro Y.

No cariótipo, aplica-se coloração aos cromossomas para melhor os identificar e detetar pequenas anomalias estruturais, tais como perda ou duplicação de material cromossómico.

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Figura 2. Cariótipo de cromossomas normais – Um cariótipo humano masculino com coloração com bandas de Giemsa. Os cromossomas estão organizados segundo uma classificação padronizada, numerados de 1 a 22, por ordem de comprimento, com os cromossomas X e Y isolados (46, XY).

A hibridização fluorescente in situ, ou FISH6, é um processo novo que apresenta de forma clara os cromossomas ou partes deles com moléculas fluorescentes para melhor detetar um determinado cromossoma ou gene com o auxílio da microscopia fluorescente. A FISH pode ser utilizada para identificar material cromossómico em excesso ou em falta.

Quanto maior é o cromossoma, mais genes contém. Por exemplo, o cromossoma 1 é o maior cromossoma humano e abarca aproximadamente 10% do genoma humano.

Por outro lado, o cromossoma 21 é o mais pequeno dos cromossomas humanos e contém cerca de 1% do genoma humano, ou cerca de 330 genes. (Em rigor, o cromossoma 21 deveria ser o número 22, uma vez que é o autossoma com menos genes, mas, quando os cromossomas foram categorizados e numerados pela primeira vez, acreditava-se que o cromossoma 22 era mais pequeno.)

Acredita-se que os cromossomas funcionam em pares, com cada par cuidadosamente equilibrado. Se, por qualquer razão, estiver presente um cromossoma suplementar, o equilíbrio genético é destruído. Se um suplementar de um dos cromossomas maiores estiver presente, o bebé não poderá sobreviver.

Contudo, os bebés que nascem com a presença suplementar de um dos cromossomas mais pequenos, tal como o cromossoma 21, têm mais hipóteses de sobreviver. Talvez seja esta a razão para a trissomia 21 ser a anomalia cromossómica mais comum nos seres humanos.

A divisão celular

A vida humana começa como um óvulo fertilizado chamado zigoto que se desenvolve num organismo complexo com milhares de milhões de células. Os tecidos desenvolvem-se com o aumento do número de células que os constituem.

Na idade adulta, a maioria das células reproduz-se para substituir as que morrem. Assim, os processos de desenvolvimento e substituição exigem a produção de novas células. Uma célula duplica o conteúdo e divide-se em duas; duas células tornam-se quatro, e daí por diante.

Mitose

A maioria das células reproduz-se através de um processo chamado mitose. Durante a mitose, a célula original (chamada célula-mãe) duplica o seu conteúdo, incluindo os seus cromossomas, e divide-se para formar duas células «filhas» idênticas, contendo cada uma os mesmos 46 cromossomas da célula-mãe.

A divisão celular é um processo fundamental para a vida e as etapas da mitose são controladas cuidadosamente por vários genes. Quando a mitose não é regulada devidamente, pode originar problemas de saúde, como o cancro. A Figura 3 mostra o processo da mitose.

Meiose

Quase todas as células do corpo humano se reproduzem através da mitose, com a exceção importante dos espermatozoides e dos óvulos. Antes de atingirem o desenvolvimento pleno, as células reprodutivas possuem 46 cromossomas. Mas, à medida que atingem o seu amadurecimento, a meiose, numa divisão especial, reduz o número de cromossomas para 23.

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Figura 3. Mitose e Meiose

A meiose é um processo em duas etapas: As duas etapas são referidas como meiose I e meiose II. Na fase inicial da meiose I, o conteúdo das células, incluindo os cromossomas, replica-se.

No entanto, cada par de cromossomas separa-se ou «disjunta-se» um do outro e as duas células-filhas recebem um só cromossoma do par original. É por isso que se chama divisão redutora à meiose I.

Durante a meiose II, as duas células-filhas sofrem uma divisão miótica normal, separando-se em quatro células iguais. Cada uma dessas células tem 23 cromossomas. Assim, na conceção, o espermatozoide e o óvulo que se unem contêm cada um apenas 23 cromossomas, metade do número normal.

A Figura 3 mostra como decorre a meiose.

A meiose ocorre em diferentes momentos no homem e na mulher. A partir da puberdade, o homem produz milhões de células de espermatozoide. Uma vez que os espermatozoides morrem todos os dias, precisam de ser produzidos continuamente. Assim, os processos da meiose I e da meiose II continuam durante toda a vida do homem.

As mulheres, por sua vez, nascem com um número fixo de óvulos e não produzem óvulos novos durante a vida. O processo de meiose nos óvulos começa quando a mulher é ainda um feto.

O processo, no entanto, não se conclui e permanece suspenso e latente até à puberdade. A meiose I completa-se nas adolescentes e nas mulheres durante a ovulação, a meio do ciclo menstrual, quando um óvulo é libertado. Os óvulos só passam pela meiose II se forem fertilizados por um espermatozoide.

Geralmente, a meiose garante que os seres humanos têm o mesmo número de cromossomas em cada geração. Quando as células dos espermatozoides e dos óvulos se combinam na conceção, normalmente cada um contribui com 23 cromossomas, e o embrião que daí resulta tem os habituais 46.

Contudo, é frequente a ocorrência de erros na divisão dos cromossomas durante a meiose. Por exemplo, mais de metade dos abortos espontâneos no primeiro trimestre da gestação apresenta anomalias cromossómicas.

Na população em geral, a incidência de anomalias cromossómicas é de cerca de 7 para 1000 (0,7%) nascimentos.

Fertilização

Quando um bebé é concebido, um espermatozoide e um óvulo combinam-se e produzem um ovo fertilizado com um conjunto completo de 46 cromossomas, 23 da mãe e 23 do pai.

A Figura 4 mostra como decorre o processo da fertilização. Pouco depois, o ovo fertilizado começa a crescer e a desenvolver-se, dividindo-se por mitose. Primeiro, forma duas células novas idênticas, continuando a mitose até que existam milhares de milhões de células.

À medida que as células se replicam, o seu material genético também se replica, de modo a que cada célula nova receba exatamente o mesmo material cromossómico da célula original fertilizada.

Dado que todas as células replicam a estrutura genética desse primeiro ovo fertilizado, o seu conteúdo genético determina a composição genética do bebé.

Durante a meiose, é possível a ocorrência de alguns acontecimentos anormais ou erros que podem afetar o crescimento e desenvolvimento da criança. Alguns destes erros, como a distribuição defeituosa de cromossomas, podem conduzir à trissomia 21.

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Figura 4. Na fertilização, os 23 cromossomas do óvulo e do espermatozoide combinam-se. O ovo fertilizado resultante contém normalmente 46 cromossomas.

As três possíveis origens da trissomia 21 são:

1. não-disjunção,
2. translocação, e
3. mosaicismo.

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Figura 5. A não-disjunção, uma falha na separação do par de cromossomas durante a meiose, faz com que ambos os cromossomas 21 sejam transportados para a mesma célula-filha e nenhum para a outra. Depois da conceção, o ovo fertilizado contém 47 cromossomas, originando a trissomia 21 não-disjuntiva.

Estes erros na divisão das células ou reorganização de cromossomas resultam nos tipos geralmente reconhecidos de trissomia 21, que passamos a apresentar.

Tipos de Trissomia 21

1. Não-disjunção

Geralmente, a trissomia 21 resulta daquilo a que se chama não-disjunção, ou inexistência de separação de um par de cromossomas durante a meiose. Na não-disjunção, uma célula-filha recebe 24 cromossomas e a outra célula recebe 22 cromossomas. Uma célula com apenas 22 cromossomas (faltando um cromossoma inteiro) não pode sobreviver nem ser fertilizada.

Por outro lado, um óvulo ou um espermatozoide com 24 cromossomas pode sobreviver e ser fertilizado. Quando isto sucede, o óvulo fertilizado resultante tem 47 cromossomas, em vez dos 46, como é normal. Os médicos referem-se a esta situação como trissomia, referindo-se às três cópias de um dos cromossomas. A Figura 5 mostra como ocorre a não-disjunção.

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Figura 6. Cariótipo dos cromossomas com trissomia 21 por não-disjunção – Cariótipo de mulher com trissomia 21 não-disjuntiva (47, XX, +21).

Na trissomia 21, é o cromossoma 21 que não se separa como devia. Daí a designação trissomia 21. Em 88% a 90% dos indivíduos com trissomia 21, o cromossoma suplementar vem da mãe. Em cerca de 70% dos casos, esta anomalia maternal ocorre durante a meiose I, enquanto os restantes 30% ocorrem na meiose II.

Na trissomia 21, a divisão errada do cromossoma durante a meiose faz com que o óvulo fertilizado tenha três cromossomas 21 em vez de dois.

À medida que o novo embrião começa a crescer, dividindo-se e duplicando-se, o cromossoma suplementar é também copiado e transmitido a todas as novas células. O resultado é que todas as células do bebé contêm o cromossoma 21 suplementar.

A Figura 6 representa um cariótipo dos cromossomas de um bebé com trissomia 21 e mostra o cromossoma 21 suplementar.

Num relatório genético, este cariótipo seria representado como 47, XX, +21 para as raparigas (47 cromossomas, sexo feminino, cromossoma 21 suplementar), ou 47 XY, +21 para os rapazes (47 cromossomas, sexo masculino, cromossoma 21 suplementar). Isto contrasta com o cariótipo normal do sexo feminino, 46, XX, e com o cariótipo normal do sexo masculino, 46, XY.

Cerca de 95% dos bebés com trissomia 21 têm trissomia 21 não-disjuntiva.

2. Translocação

Cerca de 4% a 5% dos bebés com trissomia 21 têm trissomia 21 por translocação. A translocação dá-se quando uma parte de um cromossoma ou um cromossoma inteiro se separa durante a meiose, aderindo a outro cromossoma. Quando é o cromossoma 21 a fazer a translocação ou a separar-se e a aderir a outro cromossoma, o óvulo fertilizado resultante tem trissomia 21 por translocação.

Neste caso, o cromossoma 21 adere a outro cromossoma (normalmente o 14), formando um único cromossoma a que se chama cromossoma t(14;21). Todas as células no corpo têm duas cópias do cromossoma 21, uma do 14 e uma do t(14;21). Isso significa que há efetivamente três cópias do cromossoma 21 que resultam na trissomia 21 (ver Figura 7).

Cerca de três quartos das translocações ocorrem espontaneamente durante a fertilização. O restante quarto é herdado do pai ou da mãe.
É o único tipo de trissomia 21 que pode suceder devido a um problema nos genes de um dos pais. Quando acontece, o progenitor portador tem o número normal de cromossomas, mas dois dos pares estão unidos.

Em resultado, o seu número total de cromossomas é de 45 em vez de 46, não sendo afetado porque não há perda ou excesso de material genético, apenas a quantidade normal com dois cromossomas unidos. Os médicos designam este tipo de pais por portadores equilibrados.

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Figura 7. Cariótipo do cromossoma com trissomia 21 por translocação – Cariótipo de um indivíduo do sexo feminino com trissomia 21 por translocação t(14;21).

Normalmente, um bebé com trissomia 21 por translocação tem um cromossoma inteiro suplementar em todas as suas células, ainda que uma parte do cromossoma suplementar seja translocada para outra célula. Desse modo, a trissomia 21 por translocação tem, normalmente, os mesmos efeitos na criança que a trissomia 21 não-disjuntiva. A exceção ocorre nos casos raros de trissomia 21 parcial (ver mais à frente).

É importante averiguar se a trissomia 21 do seu filho resulta de translocação porque, se tiver sido herdada de um portador equilibrado, o risco de ocorrência de trissomia 21 numa futura gravidez é mais elevado do que na população em geral.

O cariótipo ou a contagem de cromossomas do seu filho irá revelar se ele tem ou não trissomia 21 por translocação. Caso se confirme, aconselha-se os pais a fazerem também os seus cariótipos.

3. Mosaicismo

A forma menos vulgar de trissomia 21 é conhecida como mosaicismo (ou trissomia 21 em mosaico). O mosaicismo dos cromossomas significa que as diferentes células de um indivíduo têm uma constituição distinta.

Normalmente, há algumas células com 46 cromossomas e outras células com um número ou uma estrutura de cromossomas alterados.

Uma pessoa com trissomia 21 por mosaicismo tem algumas células com o número normal de cromossomas (46) e algumas células com um cromossoma 21 suplementar, num total de 47 cromossomas.

Utilizando os procedimentos regulares de cariótipo, apenas cerca de 1% das pessoas com trissomia 21 apresenta este tipo de trissomia 21. Porém, recentemente, os investigadores que conduziram exames genéticos mais sofisticados chamados FISH verificaram que o número de crianças com mosaicismo pode ser mais elevado.

No mosaicismo, a divisão celular deficiente verifica-se durante uma das primeiras divisões celulares após a fertilização. Tal como na trissomia 21 não-disjuntiva, alguma coisa faz com que os cromossomas se dividam de maneira desigual.

Mas, quando tal sucede na segunda ou terceira divisão, apenas algumas das células do embrião em crescimento contêm o cromossoma suplementar. Consequentemente, nem todas as células têm o cromossoma suplementar e o bebé pode apresentar menos características físicas típicas, bem como competências intelectuais mais elevadas.

O mosaicismo pode também ocorrer quando o feto começa a desenvolver-se com um cromossoma 21 suplementar e depois o perde na divisão mitótica. Em suma, o mosaicismo pode ocorrer de duas formas:

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Figura 8. O mosaicismo pode ocorrer quando o óvulo fertilizado começa a dividir-se normalmente. A não-disjunção ocorre numa linha celular, dando origem a um indivíduo com linhas celulares normais e com trissomia.

1. O óvulo fertilizado começa com 46 cromossomas, mas na divisão celular inicial ocorre um erro numa das células durante a mitose, que resulta numa célula com 47 cromossomas. Todas as células resultantes dessa célula terão também 47 cromossomas. As restantes células terão 46 cromossomas. (Ver Figura 8.)

2. O óvulo fertilizado começa com 47 cromossomas, mas uma das células em divisão corrige o erro e perde o cromossoma suplementar, ficando com 46 cromossomas. Todas as células resultantes dessa célula terão 46 cromossomas. As outras células terão 47 cromossomas.

A forma como o bebé poderá ser afetado pelo mosaicismo não depende do número de células «normais» que tem, mas sim da localização destas células no corpo.

Por exemplo, mesmo que somente uma pequena proporção das células tenha o cromossoma suplementar, se estas células se concentrarem no cérebro, a criança pode sofrer o mesmo défice neurológico e de desenvolvimento que uma criança com trissomia 21 não-disjuntiva ou por translocação sofre.

O inverso é também verdade. Mesmo que a criança tenha uma proporção relativamente grande de células com o cromossoma suplementar, pode não ser tão afetada pela trissomia 21 – tudo depende em que tecido do corpo essas células estão localizadas.

A proporção dos diferentes cromossomas encontrados num determinado tecido (por exemplo, no sangue) pode não refletir as proporções presentes noutros tecidos ou no embrião durante a fase inicial do desenvolvimento.

Assim, é impossível prever a partir de um cariótipo como é que uma criança com mosaicismo será afetada pela trissomia 21. No entanto, na generalidade, a existência de algumas células normais – sobretudo se se localizarem no cérebro – pode moderar os efeitos do cromossoma suplementar no desenvolvimento físico e, por vezes, mental.

Trissomia 21 parcial

Muito raramente, nasce um bebé somente com uma porção de um cromossoma 21 suplementar nas suas células. Por exemplo, o bebé pode ter dois cromossomas 21 completos, mais uma porção do braço longo de um cromossoma 21 suplementar.

Esta trissomia 21 parcial, como é designada, ocorre com mais frequência quando há translocações complexas de cromossomas que envolvem o cromossoma 21 e outros cromossomas.

Os investigadores estudam indivíduos com trissomia 21 parcial para tentar perceber que porções do cromossoma 21 suplementar causam determinadas características da trissomia 21.

Por exemplo, ao estudarem as características de indivíduos a quem faltem porções diferentes do cromossoma 21 suplementar, alguns cientistas concluíram que existe uma «região crítica para a trissomia 21» (RCSD)7 situada na parte inferior do cromossoma, na área 21q22.13 a q22.2. (O «q» refere-se à base ou ao braço longo do cromossoma.)

Dependendo de que parte do cromossoma suplementar está presente numa criança com trissomia 21 parcial, esta pode apresentar menos características físicas e atrasos de desenvolvimento do que outras crianças com trissomia 21, ou pode não se distinguir de uma criança com trissomia 21 típica.

Um dos muitos mitos característicos da trissomia 21 refere-se à existência de crianças com trissomia 21 «ligeira». À exceção do mosaicismo, ou casos muito raros de trissomia parcial, as crianças com trissomia 21 ou têm trissomia, ou não. Tudo depende unicamente dos genes.